Helle Färbung hebt VIP-exprimierende Interneurone in diesem koronalen Querschnitt eines Mausgehirns hervor. Die Neuronen können durch die Freisetzung von Peptiden dazu beitragen, die glymphatische Clearance von Amyloid voranzutreiben. Bildnachweis: Tsai Laboratory/MIT Picower Institute
Die Aktivierung einer bestimmten Gehirnwelle durch Licht- und Klangtherapie steigert die Freisetzung von Peptiden aus Interneuronen und fördert so den Abtransport von Alzheimer-bezogenen Proteinen durch das glymphatische System des Gehirns, so eine aktuelle Studie.
Untersuchungen des MIT und anderer Institutionen zeigen zunehmend , dass Lichtflackern und Klickgeräusche im Gamma-Gehirnrhythmus von 40 Hz das Fortschreiten der Alzheimer- Krankheit (AD) verlangsamen und die Symptome sowohl bei menschlichen Freiwilligen als auch bei Labormäusen lindern können.
In einer neuen Studie in Nature unter Verwendung eines Mausmodells der Krankheit enthüllen Forscher des Picower Institute for Learning and Memory des MIT einen Schlüsselmechanismus, der zu diesen positiven Effekten beitragen könnte: die Beseitigung von Amyloidproteinen, einem Kennzeichen der AD-Pathologie, über die Das glymphatische System des Gehirns, ein kürzlich entdecktes „Leitungsnetz“, das parallel zu den Blutgefäßen des Gehirns verläuft.
„Seit wir 2016 unsere ersten Ergebnisse veröffentlicht haben , wurde ich immer wieder gefragt, wie das funktioniert? Warum 40 Hz? Warum nicht eine andere Frequenz?“ sagte der leitende Autor der Studie, Li-Huei Tsai, Picower-Professor für Neurowissenschaften und Direktor des Picower Institute und der Aging Brain Initiative des MIT. „Das sind in der Tat sehr wichtige Fragen, an deren Beantwortung wir im Labor hart gearbeitet haben.“
Das neue Papier beschreibt eine Reihe von Experimenten, die Mitch Murdock als Doktorand der Gehirn- und Kognitionswissenschaften am MIT geleitet hat und die zeigen, dass, wenn die sensorische Gammastimulation die 40-Hz-Leistung und Synchronität im Gehirn von Mäusen erhöht, eine bestimmte Art von ausgelöst wird Neuron, um Peptide freizusetzen. Die Studienergebnisse legen außerdem nahe, dass diese kurzen Proteinsignale dann spezifische Prozesse antreiben, die eine erhöhte Amyloid-Clearance über das glymphatische System fördern.
„Wir haben noch keine lineare Karte der genauen Abfolge der Ereignisse, die auftreten“, sagte Murdock, der gemeinsam von Tsai und Co-Autor und Mitarbeiter Ed Boyden, Y. Eva Tan, Professorin für Neurotechnologie am MIT, einem Mitglied, betreut wurde das McGovern Institute for Brain Research und ein angeschlossenes Mitglied des Picower Institute. „Aber die Ergebnisse unserer Experimente unterstützen diesen Clearance-Weg über die wichtigsten glymphatischen Wege.“
Von Gamma bis Glymphatik
Da frühere Untersuchungen gezeigt haben, dass das glymphatische System ein wichtiger Kanal für die Beseitigung von Hirnabfällen ist und möglicherweise durch Gehirnrhythmen reguliert wird, vermutete das Team von Tsai und Murdock, dass dies helfen könnte, die früheren Beobachtungen des Labors zu erklären, dass die Gamma-Sensorstimulation den Amyloidspiegel bei Alzheimer-Modellmäusen senkt .
Durch die Arbeit mit „5XFAD“-Mäusen, die genetisch Alzheimer modellieren, wiederholten Murdock und Co-Autoren zunächst die früheren Ergebnisse des Labors, dass eine sensorische 40-Hz-Stimulation die neuronale 40-Hz-Aktivität im Gehirn erhöht und den Amyloidspiegel senkt. Dann machten sie sich daran, zu messen, ob es eine korrelierende Veränderung in den Flüssigkeiten gab, die durch das glymphatische System fließen, um Abfallstoffe abzutransportieren. Tatsächlich maßen sie einen Anstieg der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit im Gehirngewebe von Mäusen, die mit sensorischer Gammastimulation behandelt wurden, im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen. Sie maßen auch einen Anstieg der Geschwindigkeit, mit der interstitielle Flüssigkeit das Gehirn verlässt. Darüber hinaus maß er bei den mit Gamma behandelten Mäusen einen vergrößerten Durchmesser der Lymphgefäße, die die Flüssigkeiten ableiten, und eine erhöhte Ansammlung von Amyloid in den Halslymphknoten, die die Abflussstelle für
diesen Fluss darstellen.
Eine Videotour mit Highlights aus einem neuen Artikel von Murdock et. al. vom Picower Institute for Learning and Memory. Bildnachweis: Das Picower Institute for Learning and Memory am MIT
Um zu untersuchen, wie dieser erhöhte Flüssigkeitsfluss zustande kommen könnte, konzentrierte sich das Team auf den Wasserkanal Aquaporin 4 (AQP4) der Astrozytenzellen, der es den Zellen ermöglicht, den glymphatischen Flüssigkeitsaustausch zu erleichtern. Als sie die APQ4-Funktion mit einer Chemikalie blockierten, verhinderte dies, dass die sensorische Gammastimulation den Amyloidspiegel senkte und das Lernen und Gedächtnis der Maus verbesserte. Und als sie als zusätzlichen Test eine genetische Technik zur Störung von AQP4 verwendeten, beeinträchtigte dies auch die gammagesteuerte Amyloid-Clearance.
Neben dem Flüssigkeitsaustausch, der durch die APQ4-Aktivität in Astrozyten gefördert wird, besteht ein weiterer Mechanismus, durch den Gammawellen den glymphatischen Fluss fördern, darin, die Pulsation benachbarter Blutgefäße zu erhöhen. Mehrere Messungen zeigten eine stärkere arterielle Pulsatilität bei Mäusen, die einer sensorischen Gammastimulation ausgesetzt waren, im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen.
Eine der besten neuen Techniken, um zu verfolgen, wie sich eine Erkrankung, beispielsweise die sensorische Gammastimulation, auf verschiedene Zelltypen auswirkt, besteht darin, ihre RNA zu sequenzieren , um Veränderungen in der Art und Weise zu verfolgen, wie sie ihre Gene exprimieren. Mit dieser Methode stellte das Team um Tsai und Murdock fest, dass die Gamma-Sensorstimulation tatsächlich Veränderungen förderte, die mit einer erhöhten AQP4-Aktivität der Astrozyten einhergingen.
Angeregt durch Peptide
Die RNA-Sequenzierungsdaten zeigten auch, dass eine Untergruppe von Neuronen, sogenannte „Interneuronen“, bei der Gamma-Sensorstimulation einen deutlichen Anstieg der Produktion mehrerer Peptide erlebte. Dies war in dem Sinne nicht überraschend, da die Peptidfreisetzung bekanntermaßen von den Frequenzen des Gehirnrhythmus abhängt. Dennoch war es bemerkenswert, da insbesondere ein Peptid, VIP, mit Vorteilen bei der Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird und dabei hilft, Gefäßzellen, Blutfluss usw. zu regulieren glymphatische Clearance.
Das Team nutzte dieses faszinierende Ergebnis und führte Tests durch, die einen erhöhten VIP-Wert im Gehirn von Gamma-behandelten Mäusen zeigten. Die Forscher verwendeten auch einen Sensor für die Peptidfreisetzung und beobachteten, dass die sensorische Gammastimulation zu einem Anstieg der Peptidfreisetzung aus VIP-exprimierenden Interneuronen führte.
Aber hat diese Gamma-stimulierte Peptidfreisetzung die glymphatische Clearance von Amyloid vermittelt? Um das herauszufinden, führte das Team ein weiteres Experiment durch: Sie schalteten die VIP-Neuronen chemisch ab. Als sie dies taten und Mäuse dann einer sensorischen Gammastimulation aussetzten, stellten sie fest, dass die arterielle Pulsatilität nicht mehr zunahm und es keine gammastimulierte Amyloid-Clearance mehr gab.
„Wir glauben, dass viele Neuropeptide beteiligt sind“, sagte Murdock. Tsai fügte hinzu, dass eine wichtige neue Richtung für die Forschung des Labors die Bestimmung sein werde, welche anderen Peptide oder anderen molekularen Faktoren durch sensorische Gammastimulation gesteuert werden könnten.
Tsai und Murdock fügten hinzu, dass sich diese Arbeit zwar auf einen wahrscheinlich wichtigen Mechanismus – die glymphatische Clearance von Amyloid – konzentriert, durch den die sensorische Gammastimulation dem Gehirn hilft, dies aber wahrscheinlich nicht der einzige zugrunde liegende Mechanismus ist, der von Bedeutung ist. Die in dieser Studie gezeigten Clearance-Effekte traten ziemlich schnell auf, aber in Laborexperimenten und klinischen Studien waren Wochen oder Monate chronischer sensorischer Gammastimulation erforderlich, um nachhaltige Auswirkungen auf die Kognition zu erzielen.
Mit jeder neuen Studie erfahren Wissenschaftler jedoch mehr darüber, wie die sensorische Stimulation des Gehirnrhythmus bei der Behandlung neurologischer Störungen helfen kann.
